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Nuovi farmaci per il trattamento della sclerosi multipla
A cura di Domenico Motola e Nicola Montanaro
La sclerosi multipla (SM) è una malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale molto comune e colpisce solitamente i giovani nei loro anni più produttivi. È la seconda causa di invalidità dopo gli eventi traumatici tra i giovani adulti. La SM è una malattia eterogenea relativamente ai sintomi clinici, alla risposta al trattamento e alle caratteristiche radiologiche, e anche dal punto di vista neuropatologico.
Le forme di SM variano da una fase asintomatica, a esordio in età sconosciuta con una durata sconosciuta, a fasi clinicamente sintomatiche come ad esempio la SM recidivante-remittente (RRMS), la SM primariamente progressiva (SAPMS) e la SM secondariamente progressiva (SMSP)1.
Nel corso degli ultimi decenni sono stati commercializzati alcuni farmaci con meccanismi d’azione rivolti a diverse vie biologiche presumibilmente coinvolte nella SM e con obiettivo terapeutico di prevenire le recidive o di accorciare il corso di una ricaduta: l’interferone β 1a, il glatiramer acetato, il mitoxantrone e più recentemente il natalizumab (Tysabri® nel 2006) e il fingolimod (Gilenya® nel 2011), il primo farmaco attivo per via orale. La persistenza di bisogni terapeutici insoddisfatti e la tossicità dei farmaci già in commercio, ad esempio il rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) da natalizumab e il rischio di infezioni letali, la tossicità cardiovascolare e il rischio di forme tumorali da fingolimod, hanno portato alla ricerca e allo sviluppo di altri farmaci recentemente commercializzati per il trattamento della forma di SM recidivante-remittente.
Nell’agosto 2013 è stata autorizzata in Europa la teriflunomide (Aubagio®)2, analogo della leflunomide utilizzata nel trattamento dell’artrite reumatoide. Il farmaco si somministra per via orale (una compressa al giorno da 14 mg). La teriflunomide inibisce in modo selettivo e reversibile l’enzima mitocondriale diidroorotato deidrogenasi (DHO-DH), necessario per la sintesi de novo della pirimidina. L’esatto meccanismo con il quale la teriflunomide eserciti il proprio effetto terapeutico nella SM non è completamente noto, ma si ritiene che consista nell’arresto della proliferazione e della funzionalità dei linfociti T e B attivati.
Nel settembre 2013 è stato autorizzato l’alemtuzumab (Lemtrada®)3, in passato autorizzato per il trattamento di alcune forme di leucemia con il nome commerciale di MabCampath® e poi ritirato dal commercio. È un anticorpo monoclonale umanizzato, e si somministra per via endovenosa, previa premedicazione con antiistaminici e corticosteroidi, in due cicli terapeutici di 5 e 3 giorni (12 mg al giorno) separati da 12 mesi di intervallo. Agisce come immunosoppressore e si lega al recettore CD52 dei linfociti con conseguente morte cellulare. Confrontato con l’interferone beta ha dimostrato una maggiore riduzione del tasso di recidiva.
Nel gennaio 2014 è stato autorizzato, sempre per la medesima indicazione, il dimetilfumarato (Tecfidera®)4. Si ritiene che il farmaco agisca attivando la proteina Nrf2 (fattore nucleare 2 eritroide 2-correlato), che a sua volta attiva geni coinvolti in effetti antiinfiammatori, antiossidanti e neuroprotettivi. A oggi, il farmaco ha dimostrato una significativa efficacia verso placebo e una sostanziale sovrapponibilità al glatiramer acetato in termini di riduzione del tasso di ricaduta. Sono già comparse in letteratura le prime segnalazioni di PML da dimetilfumarato. Altri anticorpi monoclonali noti come il daclizumab e il rituximab sono in fase avanzata di sperimentazione clinica nella sclerosi multipla. Tuttavia, per avere un impatto significativo sulla disabilità correlata alla sclerosi multipla, è necessario sviluppare nuove strategie di trattamento volte alla riparazione dei tessuti, tra cui la rimielinizzazione, al ripristino assonale e alla riduzione della perdita neuronale. Come per tutti i nuovi farmaci, o per le nuove indicazioni di farmaci già noti ma rivolti a una nuova tipologia di pazienti, da un lato è necessario confermare i benefici terapeutici di questi farmaci nella reale pratica clinica, dall’altro è importante monitorare la loro tollerabilità per l’individuazione precoce di reazioni avverse gravi.
Riferimenti bibliografici
- Kantarci O.H. et al. Novel Immunomodulatory Approaches for the Management of Multiple Sclerosis. Clin Pharmacol Ther 2014 Jan;95(1):32-44. doi: 10.1038/clpt.2013.196.
- http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002514/human_med_001645.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
- http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003718/human_med_001678.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
- http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002601/human_med_001657.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
- Nieuwkamp D. et al. PML in a Patient without Severe Lymphocytopenia Receiving Dimethyl Fumarate. N Engl J Med 2015:372;1474-76 & Rosenkranz T. et al. PML in a Patient with Lymphocytopenia Treated with Dimethyl Fumarate. N Engl J Med 2015:372;1476-78.
Collegamenti con i testi Zanichelli
- Clark et al., Le basi della farmacologia (2° ed): Capitolo 8, pagine 115-116
- Hitner et al., Principi di farmacologia (1° ed): Capitolo 46, pagine 692-699
- Goodman & Gilman, Le basi farmacologiche della terapia – Il manuale (2° ed): Sezione IV, Capitolo 35, pagine 646-647
- Goodman & Gilman, Le basi farmacologiche della terapia (12° ed): Sezione IV, Capitolo 35, pagine IV.97-IV.99
- Govoni et al., Farmacologia (1° ed): Sezione N, Capitolo 45, pagine 588-594
- Garattini e Nobili, Interazioni tra farmaci in Oncologia (2° ed): Pagine 110, 183, 233, 239, 312
- Garattini e Nobili, Interazioni tra farmaci (2009): Schede Interferone beta 1a-1b