Nuovi farmaci per l’ipercolesterolemia familiare eterozigotica

A cura di Domenico Motola e Nicola Montanaro

L’ipercolesterolemia familiare è una patologia autosomica dominante caratterizzata da elevati livelli plasmatici di colesterolo LDL e da un rischio cardiovascolare altrettanto elevato. Nei pazienti con la forma eterozigote, le statine rappresentano la terapia di prima linea e hanno dimostrato effetti positivi sulla riduzione delle LDL, nonché in termini di aspettativa di vita. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti con la forma eterozigote non raggiunge i livelli raccomandati di LDL.

Nuove speranze arrivano dal primo inibitore della proteina trasportatrice degli esteri del colesterolo (cholesterol ester-transfer protein, CEPT) a terminare positivamente la sperimentazione di fase III, l’anacetrapib. Si tratta di farmaci che bloccano il trasferimento del colesterolo dall’HDL all’LDL nel plasma, con conseguente aumento dei valori di HDL e riduzione delle LDL. In questo studio clinico (REALIZE1), è stata valutata l’efficacia del farmaco a lungo termine (52 settimane) nella modificazione dell’assetto lipidico e la sua sicurezza. Il farmaco, alla dose di 100 mg al giorno per via orale, è stato aggiunto alla terapia ipolipemizzante di base (valore ottimale di statina, ad esempio simvastatina 40 mg, atorvastatina 20 mg, rosuvastatina 5 mg ecc.) vs placebo. Sono stati arruolati oltre 300 pazienti (200 nel gruppo trattato vs 100 nel gruppo placebo). Il trattamento con anacetrapib è stato seguito da una riduzione statisticamente significativa dei livelli di LDL rispetto al placebo, alla settimana 52 (− 39,7%, p <0,0001).

È stato osservato che tale effetto si è manifestato alla sesta settimana di trattamento e si è mantenuto fino alla fine dello studio. Una percentuale significativamente maggiore dei pazienti trattati con anacetrapib rispetto al placebo ha raggiunto valori di LDL inferiori a 2,59 mmol/L (100 mg/dl) e 1,81 mmol/L (70 mg/dl), 82 vs 18% e 44 vs 5%, rispettivamente. Il trattamento con anacetrapib ha fatto aumentare significativamente i livelli di HDL rispetto al placebo.

Dal punto di vista della sicurezza, in questo studio sono stati registrati 3 casi di angina instabile e un infarto miocardico non fatale nel gruppo anacetrapib e nessuno nel gruppo placebo. Non sono stati osservati casi di aumento della pressione sanguigna, squilibri elettrolitici, aumenti degli enzimi epatici e della creatinfosfochinasi (CPK). Nel gruppo anacetrapib è stato osservato un numero significativo di reazioni avverse cutanee non gravi.

Questi risultati sulla sicurezza dell’anacetrapib, sebbene preliminari, sono molto importanti perché proprio l’aumento della pressione e gli squilibri elettrolitici erano stati la causa dell’aumento della mortalità, e quindi dell’interruzione della sperimentazione, del capostipite degli inibitori CEPT, il torcetrapib. L’evidenza che tali effetti non si sono verificati con l’anacetrapib e con altri analoghi in sperimentazione rafforza l’ipotesi che essi non siano dovuti all’inibizione del CEPT di per sé.

Durante il follow-up post-trattamento è stato osservato che l’anacetrapib permane in circolo fino a 12 settimane dopo l’ultima dose con effetti residui sui valori di LDL e HDL. Questa lunga emivita necessita di particolare considerazione specialmente nelle donne in età fertile. Altra evidenza emersa dallo studio ha riguardato un modesto e non significativo numero di eventi cardiovascolari nel gruppo anacetrapib vs placebo (2 su 203, vs 0 su 102), ma lo studio non è stato disegnato e non aveva la potenza necessaria per la valutazione degli esiti cardiovascolari.

I dati preliminari dell’anacetrapib, unitamente ai dati positivi degli inibitori della proteina PCSK9 (vedi nota di aggiornamento “Nuovi farmaci per il trattamento dell’ipercolesterolemia”), rappresentano due strategie terapeutiche aggiuntive promettenti per i pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote che non rispondono in maniera adeguata ai farmaci già disponibili. Tuttavia, per stabilire più appropriatamente il ruolo in terapia di queste nuove classi di farmaci, sono necessari studi di confronto diretto e soprattutto studi di esito cardiovascolare a lungo termine.

Riferimenti bibliografici

1. Kastelein J.J.P. et al. Anacetrapib as lipid-modifying therapy in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia (REALIZE): a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2015;385:2153-61.
2. Raal F.J. and Blom D.K. Anacetrapib in familial hypercholesterolaemia: pros and cons. Lancet 2015;385:21-24-26.

Collegamenti con i testi Zanichelli

• Clark et al., Le basi della farmacologia (2° ed): Capitolo 21, pagine 279-290
• Hitner et al., Principi di farmacologia (1° ed): Capitolo 29, pagine 388-405
• Goodman & Gilman, Le basi farmacologiche della terapia – Il manuale (2° ed): Sezione III, Capitolo 31, pagine 558-574
• Goodman & Gilman, Le basi farmacologiche della terapia (12° ed): Sezione III, Capitolo 31, pagine III.177-III.203
• Govoni et al., Farmacologia (1° ed): Sezione D, Capitolo 16, pagine 190-196