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Nuovi farmaci per il trattamento dell’ipercolesterolemia
A cura di Domenico Motola e Nicola Montanaro
L’attuale terapia ipolipemizzante a base di inibitori dell’idrossimetilglutaril-CoA riduttasi (HMG-CoA riduttasi), ovvero statine, e di altri farmaci non sempre consente il raggiungimento dei valori target di colesterolemia-LDL. Questo è il motivo principale che ha portato all’individuazione e al successivo rapido sviluppo di una promettente nuova classe di farmaci ipolipemizzanti: gli inibitori della PCSK9.
La PCSK9 (pro-proteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9) è una proteina scoperta circa 10 anni fa a livello cerebrale in pazienti con ipercolesterolemia familiare. La sua funzione è di modulare i recettori LDL presenti sulla superficie degli epatociti. Dal punto di vista fisiologico, quando l’LDL si lega ai recettori specifici, si ha l’internalizzazione del complesso LDL-recettore. Le LDL vanno quindi incontro a degradazione lisosomiale, mentre il recettore viene nuovamente esposto sulla superficie cellulare. Il legame della PCSK9 fa sì che la degradazione a livello lisosomiale coinvolga anche il recettore, che dunque non è più disponibile a intercettare altre molecole di LDL sulla superficie cellulare. Quindi, l’inibizione dell’attività del PCSK9 comporta una maggiore espressione recettoriale e una maggiore riduzione dei livelli circolanti di colesterolo LDL.
A distanza di circa 10 anni dalla scoperta di questa proteina e del suo potenziale terapeutico, i primi farmaci anti PCSK9 sono già in valutazione presso le agenzie regolatorie mondiali. Si tratta di due anticorpi monoclonali, l’arilocumab e l’evolocumab, da somministrare per via sottocutanea alle dosi di 150 mg ogni due settimane il primo, e 140 mg ogni due settimane o 420 mg ogni mese il secondo.
I principali studi registrativi vs placebo sono stati eseguiti su pazienti con varie caratteristiche cliniche (ipercolesterolemia familiare omozigote, malattie cardiovascolari, uno o più fattori di rischio cardiovascolari) e con valori elevati di LDL nonostante il trattamento con dosaggi massimi di statine, a cui sono stati aggiunti i farmaci sperimentali (studi clinici OSLER-1 e 2 per evolocumab e ODYSSEY LONG TERM per arilocumab). L’aggiunta dei due anticorpi monoclonali ha comportato una riduzione media dei livelli di LDL di circa il 60%. I livelli di apolipoproteina B, colesterolo e trigliceridi diminuiscono mentre i valori di apolipoproteina A1 e HDL aumentano.
Le analisi post hoc degli studi clinici hanno dimostrato una riduzione di circa il 50% negli eventi cardiovascolari compositi a 12 e 18 mesi. Nello studio ODYSSEY, il tasso di morte per eventi coronarici, infarti fatali e non, ictus ischemici fatali e non è stato del 3,3% nel gruppo placebo e dell’1,7% nel gruppo trattato con arilocumab. Negli studi OSLER, il tasso di eventi cardiovascolari è stato del 2,18% nella terapia standard e dello 0,95% nel gruppo trattato con evolocumab.
In termini di sicurezza, sebbene con differenze tra i due farmaci, rispetto al placebo, si sono verificati maggiori effetti indesiderati a livello neurocognitivo (amnesia, compromissione della memoria, stato confusionale), a livello del sito di somministrazione e mialgia per entrambi gli anticorpi monoclonali e anche effetti indesiderati oftalmologici (disturbi corneali, retinici e del nervo ottico) solo per l’arilocumab.
Il ruolo in terapia di questi nuovi farmaci è ancora tutto da stabilire, tuttavia i dati sperimentali a oggi disponibili sono incoraggianti in merito al raggiungimento del target terapeutico appropriato in soggetti ad alto rischio, quando le statine e la dieta non sono più sufficienti.
Riferimenti bibliografici
- Robinson J.G. et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015;372:1489-99.
- Sabatine M.S. et al. Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015;372:1500-9.
- Stone N.J. and Lloyd-Jones D.M., Lowering LDL Cholesterol Is Good, but How and in Whom? N Engl J Med 2015;372:1564-65.
Collegamenti con i testi Zanichelli
- Clark et al., Le basi della farmacologia (2° ed.): Capitolo 21, pagina 279
- Hitner et al., Principi di farmacologia (1° ed.): Capitolo 29, pagina 397
- Goodman & Gilman, Le basi farmacologiche della terapia – Il manuale (2° ed.): Sezione III, Capitolo 31, pagina 574
- Goodman & Gilman, Le basi farmacologiche della terapia (12° ed.): Sezione III, Capitolo 31, pagina III.199