Uso di PPI e antagonisti del recettore H2 a lungo termine e rischio di carenza di vitamina B12

A cura di Domenico Motola e Nicola Montanaro

La carenza di vitamina B12 è un’evenienza comune, in particolare negli adulti. Se non trattata, può portare a danno neurologico, anemia, demenza e altre complicazioni anche irreversibili. Secondo alcuni studi, il 3,2% degli adulti con più di 50 anni presenta carenza di vitamina B12 e in alcuni altri studi la prevalenza può arrivare anche al 15%¹.

Tra i farmaci più prescritti e utilizzati a livello mondiale si ritrovano gli antiacidi, in particolare gli inibitori di pompa protonica (PPI, come l’omeprazolo e congeneri) e gli antagonisti del recettore istaminergico H2 (anti-H2, come la ranitidina e congeneri). L’acido gastrico è fondamentale per scindere la vitamina B12 dalle proteine della dieta, per l’assorbimento delle vitamine essenziali ed è secreto dalle stesse cellule gastriche che producono un fattore intrinseco essenziale per l’assorbimento della vitamina B12 stessa. Pertanto è ipotizzabile che PPI e anti-H2, a seguito della soppressione acida gastrica, possano determinare un malassorbimento di vitamina B12.

Dato che le evidenze riguardanti questa possibile associazione sono contrastanti e provenienti perlopiù da studi di piccole dimensioni, è stato condotto uno studio caso-controllo per valutare il rischio di carenza di vitamina B12 per esposizione prolungata a queste classi di farmaci. A tale scopo sono stati arruolati pazienti di età superiore a 18 anni che, nel periodo 1997-2001, avessero ricevuto una prima diagnosi di carenza di vitamina B12 (data indice). Per ciascun caso sono stati appaiati 10 controlli selezionati nello stesso database e che non avessero ricevuto diagnosi di carenza di vitamina B12 nello stesso periodo. Sono state considerate numerose cause confondenti, come ad esempio demenza, diabete, disturbi tiroidei, infezione da H. pylori, altri farmaci (ad esempio metformina) e altre.

Sono stati identificati 43.512 casi. Di questi, nell’analisi finale ne sono stati arruolati 25.956 appaiati a 184.199 controlli. La maggior parte dei casi era di sesso femminile (57,4%) e con età pari o superiore a 60 anni (67,2%). Il 12% dei casi aveva ricevuto forniture di PPI per 2 o più anni di terapia, mentre il 4,2% aveva ricevuto forniture di anti-H2 per 2 o più anni di terapia. Tra i controlli, le percentuali dei pazienti trattati con PPI o anti-H2 sono state del 7,2% e del 3,2%, rispettivamente. La diagnosi di carenza di vitamina B12 è stata statisticamente più frequente tra gli esposti a PPI rispetto ai controlli (Odds Ratio = 1,65, CI95% 1,58-1,73) e dipendente dalla dose di PPI (1,95, 1,77-2,15 per oltre 1,5 compresse al giorno e 1,63, 1,48-1,78 per meno di 0,75 compresse al giorno). Gli stessi risultati sono stati osservati per gli antagonisti H2. Si è rilevato che la forza di questa osservazione diminuiva dopo la sospensione dei farmaci in studio. La prevalenza osservata è stata del 2,3% di carenza di vitamina B12 negli ultracinquantenni con un NNH (number needed to harm, ovvero il numero di soggetti da trattare per osservare un effetto avverso*) di 67 per due o più anni di esposizione a PPI. L’OR è rimasto significativo sia nei soggetti senza ulteriori fattori di rischio, sia in coloro che presentavano altri fattori di rischio, a eccezione dell’infezione da H. pylori. L’associazione è risultata particolarmente accentuata nei soggetti con meno di 30 anni (8,12, 3,36-19,59) e tra le femmine (1,84, 1,74-1,95) rispetto ai maschi (1,43, 1,33-1,53). I risultati del presente studio, del quale gli autori non mancano di sottolineare pregi e limiti, indicano un’associazione clinicamente rilevante tra uso a lungo termine (e spesso in maniera poco appropriata) di PPI e anti-H2 e carenza di vitamina B12.

I prescrittori non devono far mancare tali farmaci in caso di chiara indicazione terapeutica al loro utilizzo, tuttavia si suggerisce cautela negli altri casi. Le evidenze sopra riportate indicano una rivalutazione del rapporto beneficio/rischio di questi farmaci.

* Per approfondimenti si rimanda al sito web http://www.saperidoc.it/flex/cm/pages/ServeBLOB.php/L/IT/IDPagina/399

Riferimenti bibliografici

1. Lam J.R. et al. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B₁₂ deficiency. JAMA 2013:310;2435-2442

Collegamenti con i testi Zanichelli

• Clark et al., Le basi della farmacologia (2° ed): Capitolo 28, pagine 370-373
• Hitner et al., Principi di farmacologia (1° ed): Capitolo 33, pagine 455-462
• Goodman & Gilman, Le basi farmacologiche della terapia – Il manuale (2° ed): Sezione VI, Capitolo 45, pagine 813-823
• Goodman & Gilman, Le basi farmacologiche della terapia (12° ed): Sezione VI, Capitolo 45, VI.3-VI.14
• Govoni et al., Farmacologia (1° ed): Sezione I, Capitolo 35, pagine 425-433
• Garattini e Nobili, Interazioni tra farmaci (2009): Schede PPI e anti H2